“Ми – мутанти у високому ступені”. Інтерв’ю з генетиком про спадковість, гени та хвороби

Директорка Інституту спадкової патології професорка Гаяне Акопян в інтерв’ю розповіла “УП.Життя” про поширені та спадкові хвороби, можливість редагувати гени та вплив сучасного світу на появу мутацій в ДНК.

В геномі людини 20-25 тисяч унікальних генів: кожен має окрему функцію і жоден інший не може замістити його. Вони безпосередньо визначають те, якими ми є. У генах зашифрований колір очей, волосся, розмір пальців, а також “букет” хвороб, які передаються з покоління в покоління.

Незмінені та мутовані гени існують пліч-о-пліч в клітинах організму. Зміни у ДНК відбуваються все життя – вони залежать не лише від спадковості, а й від умов існування та способу життя.

– Як виникають мутації в генах?

– Ген можна порівняти з картою пам’яті, в якій зберігається інформація про послідовність амінокислот в білку. Вона записана “мовою” ДНК, яка використовує для цього чотири азотистих основи (нуклеотиди): аденін, гуанін, цитозин та тимін.

Кожна амінокислота кодується триплетом азотистих основ, тобто трьома послідовно розташованими нуклеотидами. Достатньо заміни лише однієї амінокислоти, щоб білок втратив здатність активно виконувати належну функцію.

– Мутації – це виключно негативне явище?

– Ні, насамперед все залежить від важливості ділянки гена, в якій вони виникають, а поза тим – від природи мутацій. Найбільш поширена мутація – заміна одного нуклеотиду. Лише меншість таких мутацій мають патологічний вплив на стан здоров’я. Деякі мутації можливо допомогли людині адаптуватись до умов життя на нашій планеті.

– Отже, можуть бути позитивні мутації?

– На це питання немає однозначної відповіді. Є приклади, коли носійство мутації надавало перевагу в виживанні. У Середньовічній Європі не було гігієни та санітарії – горщики зі сечею та фекаліями виливали в річку, звідки й брали воду для приготування страв.

Тому дуже поширеними були кишкові інфекції, коли люди вмирали від зневоднення внаслідок проносу. А ось організм носіїв мутації муковісцидозу затримував рідину. Вони виживали, мутація передавалась з покоління у покоління, і зараз муковісцидоз – одна з найпоширеніших спадкових хвороб.

– Гени мутують впродовж життя?

– Так, і мутації переважно виникають у клітинах, які діляться. Вони утворюються випадково або можуть бути наслідком впливу провокаторів – мутагенів.

Одним з найсильніших мутагенів є вільні радикали кисню. Вони, мов уламки скла, здатні пошкоджувати цілісність ДНК та викликати подальші зміни її структури.

Людство завжди перебувало під тиском природних мутагенів, а тепер до них долучилися створені людиною. Ми живемо в забрудненому середовищі, споживаємо їжу з консервантами – чому дивуватись?

– Чи багато мутацій в геномі людини?

– Наші гени “лебедині”, бо кожен з відомих 25 тисяч на все життя має пару: один від матері, другий – від батька. Формування нового життя і нового організму – це завжди взаємодія генів обох батьків.

Як показали результати розшифровки геному людини, приблизно у половині з 25 тисяч пар унікальних генів (40-70%) один ген з пари є мутантний.

Тож усі ми – мутанти в дуже високому ступені, і саме це зумовлює нашу схильність до захворювань.

– Чи можна бути здоровим, якщо стільки генів уражено?

– За час існування людства мутації постійно проходили випробування: чи вони заважають жити, чи ні.

“Нежиттєздатні” помирали разом з носіями мутантних генів. А якщо мутації “не заважали”, то передавались з покоління в покоління. Так вони й накопичились у нашому геномі.

Важливо знати, що мутації відрізняються за силою впливу. Більш агресивні призводять до спадкової хвороби навіть тоді, коли мутантним є лише один ген з пари (це моногенні мутації).

Зазвичай змінений ген “мовчить” поряд з незміненим геном та проявляє патологічний ефект лише у парі з мутантним.

Але ми почуваємося добре завдяки незміненому гену, що присутній у парі разом з мутантним й працює за двох.

– Які мутації загрожують нашим дітям?

– Є дві категорії мутацій: ті, що формуються у статевих клітинах, і ті, що виникають у соматичних клітинах тіла.

Для здоров’я дітей важлива якість генетичної інформації статевих клітин. Це родинний генофонд, який батьки дитини успадкували від своїх батьків разом з родинними мутаціями. Саме родинні мутації визначатимуть нашу подібність на членів родини, таланти, особливості характеру та схильність до родинних хвороб.

Для здоров’я дітей не мають значення мутації, що виникли у соматичних клітинах батьків, бо ці мутації не потраплять до статевих клітин. Але такі змінені гени мають значення для здоров’я самих батьків.

Так причиною онкологічної хвороби також може бути успадкована родинна мутація. Спадковий рак проявляється в декількох поколіннях і загрожує наступним. Наприклад, в кінозірки Анжеліни Джолі. Відома акторка своєчасно зробила генетичний тест, який підтвердив мутацію, що була причиною хвороби в її матері.

Це приклад своєчасної діагностики та обґрунтованої профілактики генетичної патології, завдяки чому Джолі живе повноцінним життям у колі коханих дітей.

– Хто ставить діагноз?

– Лікар-генетик. Але не сам – разом із командою фахівців та на основі комплексу спеціалізованих генетичних досліджень. Це відбувається на консиліумі спеціалістів, адже хвороби рідкісні, а ціна помилки – зависока. Генетичний діагноз мають поставити максимально вчасно та один раз на все життя. Гени не змінюються: з якими на світ прийшли, з такими й житимемо.

– Що головне у профілактиці з позиції генетика?

– Немає жодної хвороби, де генетична програма не була б уражена. Різниця полягає в якості дефекту. Тому хвороби поділяють на рідкісні, спадкові та поширені мультифакторні. Щоб профілактика була дієва, насамперед потрібно знати, чим хворіли та хворіють в вашій родині.

Що стосується поширених хвороб, кожен має генетичну схильність лише до родинних захворювань. Шансів захворіти на інші майже немає. Отримавши інформацію про ступінь спорідненості хворих родичів, лікар-генетик визначить ризик розвитку хвороби і оцінить рівень загрози. Якщо ризик високий, але ознак хвороби ще немає – переходимо до профілактики.

Генетична схильність до поширених захворювань сама по собі не є хворобою. Недуга перебуває у “сплячому стані”. Профілактика полягає у тому, щоб її “не збудив” тривалий вплив шкідливих чинників на організм. Це, наприклад, переїдання та низька фізична активність при генетичній схильності до порушень жирового обміну.

Профілактика шляхом обмежень та замін – найдешевший і найефективніший спосіб протидіяти розвитку родинних захворювань, але починати її треба з молодого віку. Це – пряма відповідальність батьків за здоров’я дітей!

– Яка ймовірність, що дитина має рідкісну хворобу?

– За офіційною статистикою ВООЗ, кожна 20-та дитина або 5% населення мають вроджену або спадкову патологію. Близько 2% населення має рідкісні – орфанні хвороби, що переважно спадкові.

Спадкова хвороба є наслідком ураження лише одного гена або хромосоми. Важливо знати: батьки передають дитині не хворобу, а лише мутацію. Остання може довести до хвороби або ні – це залежить від природи мутації. Тому сімейні випадки спадкових хвороб такі рідкісні. Зазвичай – це перший випадок в родині.

У разі потужної мутації хвороба розвиваються неминуче, оскільки втрачається можливість забезпечення організму потрібним білком. Батьків повинно насторожити хронічна хвороба дитини, коли призначена лікарем терапія не має ефекту. Тоді слід звернутися до лікаря-генетика.

Оскільки батьки є носіями мутації, вони можуть передати її наступним дітям. Тому кожна вагітність має бути планована і вести її слід під контролем лікаря-генетика, щоб своєчасно обстежити плід та визначити перспективи його розвитку.

Україна зробила величезний крок до того, щоб виявляти орфанні хвороби до початку їх розвитку – у немовлят. Вже другий рік проводиться неонатальний скринінг на 21 нозологію (до того було лише 4). Завдяки цьому чимало дітей вже опинились під захистом від невблаганної спадкової хвороби.

– Навіщо робити скринінг, якщо в дитини немає ознак хвороби?

– У немовляти ще не має клінічної картини хвороби, але може бути мутація, яка неминуче до неї призведе. Рання діагностика генетичного дефекту і своєчасно надане лікування – ключ до здорового і повноцінного життя.

Головною загрозою спадкової хвороби є незворотні ускладнення, які виникають в умовах пізньої діагностики та за відсутності своєчасного лікування. Якщо ж виявити хворобу вчасно і надати необхідну терапію, то клітини будуть працювати без порушень і незворотні ускладнення будуть попереджені.

– Чи можна редагувати мутації?

– У майбутньому лікування генетичних захворювань буде нагадувати мікрохірургію ДНК, яка дозволятиме редагувати найменші мутації. Відповідна технологія CRISPR-Cas9 добре опрацьована на мікробах та тваринних моделях, але поки що не визнана достатньо безпечною для застосування у людини.

Редагування геному сьогодні проводиться шляхом введення в організм додаткової копії структурно незміненого гена. Вже 5 препаратів редагування геному пройшли клінічні випробування та використовуються при відповідних спадкових захворюваннях. Такі ліки коштують мільйони, але обіцяють результат після одноразового введення.

В організм вводиться конструкт, який повністю відповідає гену, функція якого порушена. Як доставити конструкт у потрібну тканину, де має вироблятися потрібний білок? Найвправнішими в тому є віруси, бо вони вміють проникати в клітини та змушувати працювати клітини на свою користь. Наразі найпопулярніша модель – на базі аденовірусу. Його ретельно “вичищають” від власних антигенів, які можуть викликати запалення.

Наприклад, Золгенсма – перший препарат редагування геному для лікування спінальної м’язової атрофії. Він містить конструкт з 8 екзонів (ділянка гена, записано інформацію про послідовність амінокислот у білку – ред.).

У 2024 році на ринку мав з’явитися перший препарат для лікування м’язової дистрофії Дюшенна. Проблема полягає у тому, що ген дистрофіну довгий (79 екзонів) і його важко помістити у транспортер. Тому вчені розробляють вкорочену версію гена мʼязової дистрофії Дюшенна і підібрали для неї відповідний транспортер для доставки.

– Які є ще підходи до лікування генетичних хвороб?

– Розроблено більше сотні препаратів для редагування мутацій не в гені, а в РНК (одноланцюгова нуклеїнова кислота на відміну від дволанцюгової ДНК). Але РНК існує в нашому геномі тільки одну добу, і щоб досягнути продукції критичної кількості потрібного білка, лікування має тривати роками. Ці ліки дешевші, а тому доступніші для пацієнтів. В Україні ліки проти СМА забезпечуються державною програмою.

– Як впливає сучасний світ на геном людини?

– Чимало сучасних хвороб не заважали людству існувати тисячоліттями. Первісні люди були мисливцями та збирачами рослинної їжі. Вони багато рухались, жили в соціумі, мали здорову їжу, довго спали (поки не зійде сонце). Ідеальні ж умови!

Технологічна революція не покращила життя людини, а навпаки принесла в нього купу хімічних речовин, засмічене середовище, консерванти, покращувачі смаку, ліки тощо. І це все вплинуло на нас, якість життя, сну та харчування. Пандемія COVID-19 спричинила соціальну ізоляцію, яка значною мірою вплинула на психологічний стан людства.

Фактично хвороби цивілізації (депресії, ожиріння, психози, остеохондрози тощо) “сигналізують”, що наш геном не відповідає теперішньому способу існування. Але зміна способу життя цілком у наших руках.

– Що ми ще не знаємо про гени?

– Ми не знаємо дуже багато. Наприклад, чому з цілого геному для розвитку людини треба менше, ніж 10% ДНК? Природа завжди дуже “економна”, тож навіщо ми тягнемо в ядрі кожної клітини 90% інформації, що не використовується? Поки це загадка.

Вікторія Андрєєва, УП.Життя